Stimulation du nerf vague à l'aide d'un stimulateur miniaturisé alimenté sans fil chez le porc

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 8184 (2022) Citer cet article

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La neuromodulation des nerfs périphériques a été cliniquement utilisée pour un large éventail d'indications. Les stimulateurs sans fil et sans pile offrent des fonctionnalités importantes telles que l'absence de nécessité de réopération et une durée de vie prolongée par rapport à leurs homologues câblés. Cependant, il existe des compromis difficiles entre la taille de l'appareil et sa plage de fonctionnement, ce qui peut limiter leur utilisation. Cette étude visait à examiner la fonctionnalité des nouveaux implants alimentés et contrôlés sans fil dans la stimulation du nerf vague chez les porcs. L'implant utilisait un couplage inductif en champ proche à une bande industrielle, scientifique et médicale de 13,56 MHz pour récolter l'énergie d'une bobine externe. L'implant circulaire avait un diamètre de 13 mm et pesait 483 mg avec des électrodes à manchette. L'efficacité de la liaison inductive et la robustesse à la distance et au désalignement ont été optimisées. En conséquence, le taux d'absorption spécifique était de plusieurs ordres de grandeur inférieur à la limite de sécurité, et la stimulation peut être effectuée en utilisant seulement 0,1 W de puissance externe. Pour la première fois, un VNS sans fil et sans batterie avec une plage de fonctionnement de plus de 5 cm a été démontré chez des porcs. Un total de 84 stimulations du nerf vague (10 s chacune) ont été réalisées chez trois porcs adultes. Dans une comparaison quantitative de l'efficacité des appareils VNS, l'efficacité des systèmes sur la réduction de la fréquence cardiaque était similaire dans les systèmes conventionnels (75 %) et sans fil (78,5 %). La largeur d'impulsion et la fréquence de la stimulation ont été balayées sur les deux systèmes, et la réponse pour les marqueurs physiologiques a été dessinée. Les résultats étaient facilement reproductibles et les méthodes utilisées dans cette étude peuvent servir de base pour de futurs implants alimentés sans fil.

Au cours de la dernière décennie, les dispositifs médicaux implantables (DMI) se sont révélés utiles dans les traitements cliniques de l'hypertension1, de la douleur2, des troubles neurologiques3 et de l'inflammation4 par stimulation électrophysiologique. Quelques exemples de démonstrations réussies d'IMD comprennent l'optoélectronique sans fil flexible en champ proche, comme les implants sous-cutanés5, la neurostimulation électrique sans fil, sans batterie et entièrement implantable chez les rongeurs en mouvement libre6,7, et le système de stimulation vertébrale sans fil pour l'activation ventrale de la moelle épinière cervicale du rat8. Les développements techniques ont conduit à l'utilisation croissante de la neuromodulation dans la gestion de divers troubles en utilisant des méthodes de modulation des nerfs périphériques moins invasives telles que la stimulation du nerf vague (VNS) et la stimulation des ganglions de la racine dorsale9,10,11.

Il existe des études limitées qui ont examiné la stimulation sans fil des nerfs périphériques, y compris le nerf vague. La thérapie VNS a été approuvée par la FDA pour une utilisation dans la réduction de la fréquence des crises chez les personnes épileptiques et pour le traitement de la dépression12,13,14. Le nerf vague contient des fibres afférentes (80 %) et efférentes (20 %)15. Les corps cellulaires des fibres nerveuses vagales afférentes sont logés dans le ganglion vagal inférieur, se projetant au centre du système nerveux central, où leurs processus se terminent principalement dans le noyau tractus solitarius (NTS)15,16. À partir du NTS, il existe des projections afférentes directes vers les noyaux du locus coeruleus et du raphé qui se projettent largement vers des structures telles que le thalamus, le cervelet, l'hypothalamus, l'amygdale, l'insula, le cingulaire et les zones corticales frontales. L'activation de cette voie peut expliquer les changements cognitifs et comportementaux induits par VNS17. Les fibres efférentes descendantes du noyau ambigu et du noyau dorsal dans le tronc cérébral relient les organes viscéraux, y compris les poumons, le cœur et le tractus gastro-intestinal, au système nerveux central18. L'activité accrue du nerf vague efférent entraîne un ralentissement de la fréquence cardiaque via l'inhibition du nœud sino-auriculaire par la libération d'acétylcholine, le principal neurotransmetteur du nerf vague18. L'effet de VNS sur la voie descendante nous permet de surveiller la fonctionnalité de l'appareil et de comparer quantitativement ses performances avec les systèmes conventionnels.

Les systèmes actuels alimentés par batterie sont confrontés à des problèmes complexes en raison de la nature volumineuse des appareils, tels que la nécessité d'une recharge fréquente dans les études cliniques6,19,20,21,22,23.

Les populations de patients préfèrent fortement les implants de petite taille qui n'ont pas besoin d'être rechargés ou remplacés24. La technologie de transfert de puissance sans fil (WPT) permet des expériences dans un environnement plus naturaliste que leurs homologues captifs6,19. La technique WPT la plus couramment utilisée est le couplage haute fréquence en champ proche (3–30 MHz)25,26,27,28. Le couplage de champ moyen ultra-haute fréquence (300–3000 MHz) souffre d'une atténuation tissulaire plus élevée et d'un alignement de polarisation29,30. Cependant, un champ polarisé circulairement augmente l'efficacité du WPT et diminue la sensibilité au désalignement3. D'autres approches, telles que le WPT capacitif31 et ultrasonique24,32, sont à l'étude, mais elles doivent encore démontrer un fonctionnement fiable chez les grands animaux33.

Dans ce travail, nous avons testé un stimulateur VNS sans fil fonctionnant sur une bande ISM de 13,56 MHz et des électrodes de brassard chez des porcs pour montrer la faisabilité. En utilisant une bobine circulaire double couche à 12 spires sur un substrat flexible en polyimide, le besoin d'une bobine de récupération de puissance surdimensionnée est atténué. La puce de récupération d'énergie personnalisée ne consomme que 6,2 \(\upmu \)W d'énergie et permet la démodulation des données et la récupération d'énergie. De plus, une méthode précise a été proposée pour maximiser l'efficacité de la transmission et de la réception de la puissance. À l'aide d'électrodes à manchette, l'implant alimenté sans fil (WPI) a été connecté au nerf vague . En utilisant la spectroscopie d'impédance électrochimique (EIS), l'impédance tissulaire avant la stimulation a été mesurée et vérifiée. Les performances de l'appareil ont été démontrées en utilisant une petite quantité de puissance de crête (0,1 à 1 W) et des distances opérationnelles de 50 à 100 mm ont été atteintes. Nos résultats ont indiqué des taux d'absorption spécifiques qui étaient des ordres de grandeur inférieurs à la limite réglementaire de sécurité. Cet article était la première démonstration d'un VNS alimenté et contrôlé sans fil chez des porcs avec une plage de fonctionnement de plus de 5 cm. Une comparaison avec des stimulateurs conventionnels câblés a été établie pour les mêmes animaux. La méthodologie pour le WPT, le contrôle sans fil et la vérification des performances peut également être utilisée comme une large plate-forme pour d'autres IMD sans fil. En utilisant ces méthodes et dispositifs, nous avons démontré l'efficacité du VNS chez les porcs anesthésiés.

La représentation conceptuelle du système VNS est illustrée à la Fig. 1a. Le stimulateur flexible miniaturisé peut être implanté par voie sous-cutanée et alimenté et contrôlé sans fil sur la bande ISM 13,56 MHz. Le stimulateur pèse respectivement 483 mg et 81 mg avec et sans électrodes de brassard, et la bobine réceptrice mesure 13 mm de diamètre. La figure 1b montre une image radiographique du stimulateur à l'intérieur de l'animal. La bobine Tx est illustrée à la Fig. 1c et à la Fig. S1 supplémentaire, qui montrent respectivement l'avant et l'arrière. La bobine Tx a un diamètre de 45 mm et est connectée à un générateur de signal RF (E4428C, Hewlett Packard Inc.) pour transmettre la puissance et les données. Le générateur de signal, ainsi qu'un amplificateur de puissance en option (ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) est utilisé pour l'alimentation sans fil du stimulateur, et la fonction de modulation d'impulsion interne du générateur de signal RF peut être utilisée pour régler la fréquence et la largeur d'impulsion de la stimulation. L'exemple de configuration et le fonctionnement de la bobine Tx sont présentés dans la vidéo supplémentaire S1. La flexibilité et le petit facteur de forme du dispositif implantable permettent une opération sous-cutanée et un mouvement naturel du cou après l'implantation. Les dimensions et le placement de l'appareil après la fermeture de l'incision sont illustrés dans les Fig. 1d, e, respectivement.

Représentation conceptuelle du système VNS et photos du stimulateur conçu. (a) Illustration conceptuelle de la configuration VNS alimentée sans fil. (b) Image radiographique du dispositif après implantation. (c) Bobine Tx de 45 mm de diamètre utilisée pour transmettre la puissance et les données. (d) Image du stimulateur par rapport au trimestre américain. (e) Photo du cochon après suture de l'incision avec le stimulateur flexible à l'intérieur du cou.

La plupart des dispositifs de stimulation fonctionnent sur la base de la stimulation contrôlée par le courant (CCS), la stimulation contrôlée par la tension (VCS) ou la stimulation par condensateur commuté (SCS)27,34,35,36. CCS offre une sécurité élevée ; cependant, il consomme une grande majorité d'énergie pour se conformer aux impédances les plus défavorables34,35,36. Le VCS offre une plus grande efficacité au prix d'une sécurité moindre puisqu'il n'y a aucun contrôle sur la charge injectée dans le tissu. Dans cet article, un schéma SCS est présenté. Le SCS a une conception simple similaire au VCS et une sécurité et une contrôlabilité élevées similaires au CCS, ce qui le rend favorable aux conceptions à faible puissance27,28,34,36. Les systèmes SCS ont des niveaux d'efficacité entre VCS et CCS28,34. L'opérateur contrôle la stimulation en faisant varier la largeur et la fréquence des impulsions. Un diagramme schématique de la puce est présenté à la Fig. 2a, et les circuits détaillés sont décrits dans la Réf.28. La puce est fabriquée dans la technologie CMOS (complémentaire métal-oxyde-semi-conducteur) standard de 180 nm. La puce a une petite surface de 0,2 mm \(\fois \) 1 mm, y compris la zone de la pastille illustrée à la Fig. 2b. Cinq composants discrets sont utilisés sur la carte de circuit imprimé (PCB) du stimulateur. La fréquence de résonance du redresseur peut être réglée à l'aide d'un condensateur de réglage (\(C_{tune}=47\) PF). La puissance est récupérée en continu sur un condensateur de stockage discret (\(C_{charge}=22~\upmu \)F). Pour bloquer la tension continue, un condensateur de filtrage série (\(C_{filter}=10~\upmu \)F) et une résistance de décharge parallèle (\(R_{dis}=47~{\text {K}}\Omega \ )) sont assemblés en sortie. Une diode électroluminescente (LED) verte en option est également incluse à la sortie pour identifier visuellement la stimulation. La figure 2c illustre le PCB avec une bobine Rx et des composants SMD sur la face supérieure. La figure 2d présente une image 3D de la bobine Rx fabriquée sur un substrat de polyimide flexible de 25 \(\upmu \)m avec des traces de cuivre de 1 Oz. La bobine Rx a six tours de chaque côté, ce qui permet de récolter de l'énergie à des longueurs d'onde beaucoup plus grandes que ses dimensions (\(>1000\times \)). L'époxy biocompatible (EPO-TEK, MED301) est placé sur le PCB pour l'encapsulation et l'isolation du sang. La figure 2e représente un exemple de tension de sortie en réponse à une stimulation de 100 \(\upmu\)s à une fréquence de 20 Hz et 5 Hz. Le PCB a besoin d'environ 20 ms pour équilibrer la charge. En choisissant une capacité de filtre plus petite, ce temps peut être réduit, mais la pénalité est moins de charge délivrée au tissu. La figure 2f montre les 100 impulsions \(\upmu\)s, et il faut considérer que le stimulateur a été chargé avec le circuit équivalent mesuré à partir de l'EIS du tissu. La puce active la sortie chaque fois qu'il y a une encoche dans les ondes RF entrantes, comme illustré à la Fig. 2f, et les encoches transmises sans fil sont contrôlées par un générateur de signal RF externe (E4428C, Hewlett Packard Inc.). La tension du stimulateur est régulée entre 3,7 et 2,6 V par un limiteur de tension sur puce et une boucle de contrôle. Le stimulateur, y compris l'époxy de protection, ne pèse que 483 mg et 81 mg avec et sans électrodes de brassard. La légèreté du stimulateur est principalement due à l'élimination de la batterie et à l'incorporation de petits composants SMD. Les électrodes du brassard (PerenniaFLEX modèle 304) et les composants SMD sont assemblés sur le circuit imprimé à l'aide d'époxyde d'argent (EPO-TEK, H20E). Tous les échantillons ont été placés dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) trois jours avant l'implantation pour tester la fuite et l'isolement du dispositif.

Conception de stimulateur. (a) Schéma fonctionnel de la puce conçue. (b) Image du circuit intégré fabriqué. (c) Composants assemblés sur la face supérieure du circuit imprimé du stimulateur. (d) Modèle 3D de la bobine Rx. (e) La réponse mesurée du stimulateur à une stimulation de 5 Hz et 20 Hz. (f) La réponse mesurée du stimulateur à une stimulation de 100 \(\upmu\)s sur la charge modélisée.

La bobine Tx 13,56 MHz est fabriquée à l'aide d'un substrat FR4 de 1,6 mm avec six tours de chaque côté. La bobine Tx a un diamètre de 45 mm et le facteur de qualité mesuré (Q\(_t\)) est de 39. Côté récepteur, pour un débit de courant maximal, l'inductance est mise en résonance avec un facteur de qualité élevé (Q\(>200 \)) Condensateur 47 pF. Contrairement à la bobine émettrice, l'inductance ne peut pas être mesurée directement en raison de la forte inductance parasite des sondes et de la taille relativement petite de la bobine réceptrice. Avant de faire correspondre la bobine Tx, en utilisant une nouvelle méthode, dans une configuration séparée, la puissance minimale pour que la LED commence à clignoter à l'aide d'une bobine Tx inégalée (large bande) a été mesurée à différentes fréquences porteuses. La bobine Tx inégalée transmet des impulsions de 100 \(\upmu \)s toutes les secondes. A fréquence fixe, la puissance est augmentée lentement jusqu'à ce que la LED se mette à clignoter. Cela indique qu'au moins 2,7 V sont accumulés sur le condensateur de stockage et qu'une puissance de 80 \(\upmu \)W est délivrée par la puce. La fréquence à laquelle une puissance minimale est requise pour allumer la LED est la fréquence de résonance de la bobine. Le résultat est illustré à la Fig. 3a et vérifie qu'une fréquence porteuse de 13,56 MHz nécessite la puissance minimale. Pour assurer une puissance maximale délivrée par le générateur de signaux, la bobine émettrice a été adaptée à 50 \(\Omega \) à la même fréquence de résonance. Le S11 mesuré à l'aide du VNS (analyseur de réseau PNA-L) modèle N5230C montre une meilleure correspondance que \(-\)38,4 dB, et donc l'efficacité du terminal est supérieure à 99,99\(\%\). Le \(S_{11}\) mesuré en fonction de la fréquence est illustré à la Fig. 3b.

Le facteur de qualité simulé pour la bobine Rx (\(Q_r\)) est de 65,2. L'efficacité de la liaison est fonction du couplage mutuel (K), selon l'Eq. (1)37. Pour maximiser l'efficacité de la liaison, le couplage mutuel doit être maximisé38. À l'aide de simulations HFSS (Ansys Inc.), des variations de couplage par rapport à la distance et au désalignement angulaire ont été simulées, et le point auquel le couplage diminue de \(\frac{1}{\sqrt{2}}\) (\(- \)3 dBm de puissance) a été trouvé. Les figures 3c, d montrent que le lien (à \(d=30\) mm) a une tolérance de \(-\)3 dBm jusqu'à 62\(^{\circ }\) et 46\(^{\circ }\ ) pour \(\alpha \) et \(\beta \) désalignement, respectivement. La bobine a une sensibilité négligeable pour le désalignement \(\gamma\), comme le montre la figure 3e. La robustesse vis-à-vis du désalignement \(\gamma \) est attendue puisque la direction du champ magnétique vers la bobine émettrice n'est pas modifiée. Dans la simulation suivante, l'effet de la distance entre les bobines Rx et Tx sur le couplage et l'efficacité a été étudié, et les résultats sont présentés à la Fig. 3f. On peut observer que le couplage est proportionnel à l'inverse du carré de la distance. La robustesse au désalignement angulaire est due à la plus grande taille de la bobine émettrice et à l'utilisation d'une forme circulaire pour le récepteur, ce qui garantit le facteur de qualité maximal.

Conception de transfert de puissance inductive. (a) L'image montre la puissance externe minimale requise pour faire fonctionner le stimulateur à une distance de 50 mm. (b) Mesuré \(S_{11}\) (correspondance) pour la bobine Tx, qui présente une meilleure correspondance que \(-\)38 dB. Fluctuations simulées de l'efficacité et du facteur de couplage (K) en réponse aux variations de (c) l'axe des x (\(\alpha \)), (d) l'axe des y (\(\beta \)), (e) z- axe (\(\gamma \)), et (f) distance (d).

Pour vérifier que les contacts des électrodes avaient un bon contact avec le tissu et que l'impédance de charge du stimulateur était dans sa plage de fonctionnement, l'impédance du tissu a été mesurée avant l'implantation. Avant d'implanter les stimulateurs dans l'incision ouverte pour chaque porc, l'impédance nerveuse a été mesurée à l'aide d'un appareil Palmsens4 EIS, et la phase et l'amplitude de l'impédance ont été obtenues par le logiciel PSTrace. La spectroscopie d'impédance a été complétée en utilisant une tension alternative de 10 mV de 1 Hz à 100 kHz. La figure 4a montre la configuration ainsi que les connexions. Les tracés de Nyquist extraits pour l'impédance mesurée et les circuits équipés pour chaque cochon sont illustrés à la Fig. 4b – d. Pour le meilleur ajustement du circuit, un élément à phase constante (CPE) ainsi que deux résistances (\(R_{1}\), \(R_{2}\)) ont été utilisés. Les erreurs de modélisation moyennes pour Q, n, \(R_{1}\) et \(R_{2}\) sont de 2,6\(\%\), 0,76\(\%\), 0,75\(\%\ ), et 3.21\(\%\), respectivement. Pour reconstruire l'impédance tissulaire avec des composants standard à basses et moyennes fréquences, le CPE est simplement remplacé par un condensateur. Les impédances nouvellement ajustées sont représentées sur les Fig. 4e–g. Les valeurs moyennes pour \(R_{1}\), \(R_{2}\) et \(C_{1}\) sont 1,56 K\(\Omega \), 58,85 K\(\Omega \), et 2,22 \(\upmu \)F, avec des erreurs de modélisation moyennes de 4,3\(\%\), 13,7\(\%\) et 7,0\(\%\), respectivement. La performance de chaque stimulateur a été vérifiée par la charge d'impédance moyenne avant l'implantation.

Présentation de l'EIS pour la vérification de la connexion et le calcul de la charge. (a) Configuration de mesure EIS pour la plage de 1 Hz à 100 kHz en utilisant un signal AC de 10 mV. ( b – d ) Tracés de Nyquist de l'impédance du tissu et du circuit équipé à l'aide d'un CPE et de deux résistances pour l'ajustement du circuit. (e–g) Tracés de Nyquist de l'impédance du tissu et du circuit équipé à l'aide d'un condensateur et de deux résistances pour le montage du circuit.

Des études in vivo ont été menées sur trois porcs (Sus scrofa, n = 3, femelle, adulte 40–44 kg). Les dispositifs WPI ont été implantés sur le côté droit du cou en utilisant des techniques chirurgicales standard, et ils ont été alimentés en utilisant une puissance de crête de 0,1 W à 13,56 MHz. La durée de stimulation était de 10 s. La fréquence et la largeur d'impulsion ont été balayées de 3 à 20 Hz et de 0,1 à 1 ms en conséquence. Pour le stimulateur à courant constant classique, le courant a été réglé sur 3 mA. Pour comparer les deux systèmes (sans fil et conventionnel) dans le même cadre et pour évaluer les performances du système sans fil dans un état entièrement implanté, des stimulations nerveuses ont été réalisées dans des incisions ouvertes et suturées. Les figures 5a, b montrent le placement du dispositif avant et après la suture de l'incision, respectivement. La distance de fonctionnement pourrait être étendue de 50 à 100 mm en augmentant la puissance à 1 W. Le SAR simulé est obtenu à partir du logiciel HFSS (Ansys Inc), et il montre pour les futures études humaines que le SAR avec 0,1 W de puissance externe est de 0,77 mW/ kg, comme le montre la figure 5c. Dans ce travail, le SAR est inférieur de quatre ordres de grandeur à la limite de 10 W/Kg spécifiée par IEEE Std C95.1-2005. Les signes vitaux des animaux ont été surveillés à l'aide d'une électrocardiographie à 3 dérivations, d'une oxymétrie de pouls, de la pression artérielle, du dioxyde de carbone de fin d'expiration et de la température. La fréquence cardiaque (HR) a été calculée par la périodicité de la pression ventriculaire gauche (LVP). Au cours des expériences, nous avons observé une réponse hémodynamique pour le HR alors que la stimulation était en cours. De plus, il a été observé que la modification de la fréquence et de la largeur d'impulsion de la stimulation pouvait entraîner des modifications de la fréquence cardiaque. Les réponses hémodynamiques sont présentées dans les vidéos supplémentaires S2 et S3 pour les incisions ouvertes et suturées, respectivement. Un exemple de la réponse HR et LVP à différentes fréquences de 5 Hz, 10 Hz et 20 Hz avec une largeur d'impulsion constante de 0, 1 ms est illustré à la Fig. 5d. Comme prévu sur la figure 5d, une fréquence de stimulation plus élevée a induit une réponse plus forte dans la fréquence cardiaque. Dans cette étude, nous avons calculé le changement maximal de FC en définissant \(HR_{Delta}\) à l'aide de l'Eq. (2), et les changements moyens de HR ont également été calculés en utilisant la vraie racine carrée moyenne (TRMS) de HR par Eq. (3). Les figures 5e, f montrent la réponse de \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) à WPI pendant une série de balayages dans des incisions ouvertes et suturées, respectivement. Les figures 5e, f montrent que \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) suivent les mêmes tendances tandis que la fréquence et la largeur d'impulsion sont balayées. La signification de cette réponse et sa corrélation avec la fréquence et la largeur d'impulsion sont étudiées dans la section suivante.

Expérimentations animales à l'aide d'un appareil WPI. (a) Le placement de WPI à l'intérieur de l'animal pour des expériences d'incision ouverte. (b) Incision suturée avec WPI à l'intérieur de l'alimentation animale et externe. (c) SAR simulé à 13,56 MHz avec 0,1 W de puissance de crête. ( d ) Modification de la fréquence cardiaque et de la périodicité de la LVP en réponse à une stimulation à différentes fréquences avec une largeur d'impulsion constante de 0, 1 ms. \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) répondent à différentes fréquences et largeurs d'impulsion à l'aide de WPI pendant que l'incision est (e) ouverte et (f) suturée.

Avant de tester le WPI, tous les animaux ont été testés par un stimulateur filaire conventionnel interfacé à une unité d'isolation de stimulus photoélectrique à courant constant (Grass S88 et PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island). Le stimulateur Grass conventionnel est un appareil volumineux (48,3 cm \(\fois \) 13,4 cm \(\fois \) 31,8 cm) qui doit être câblé aux électrodes. Au total, 84 stimulations par le dispositif WPI (28 stimulations en incisions suturées et 56 stimulations en incisions ouvertes) et 36 (toutes incisions ouvertes) stimulations nerveuses par le système conventionnel ont été réalisées. Le système de stimulation VNS conventionnel dans 75\(\%\) des stimulations a provoqué une réduction significative de la fréquence cardiaque en incision ouverte (\(P < 0,05\), test t apparié). Un total de 71,4\(\%\) et 78,5\(\%\) des stimulations du dispositif WPI ont entraîné une réduction significative de la fréquence cardiaque dans les conditions d'incision ouverte et d'incision suturée, respectivement (\(P < 0,05\), appariés t- test).

Lors de la stimulation du nerf vague à l'aide du stimulateur conventionnel filaire, la fréquence de stimulation était significativement et positivement corrélée avec \(HR_{TRMS}\) (r = 0,473, p = 0,0095) et \(HR_{Delta}\) (r = 0,505, p = 0,001). La largeur d'impulsion dans une moindre mesure (par rapport à la fréquence) avait une corrélation positive avec \(HR_{TRMS}\) (r = 0,403, p = 0,029) et \(HR_{Delta}\) (r = 0,363, p = 0,052). Dans la stimulation utilisant le stimulateur WPI, la fréquence de stimulation était significativement et positivement corrélée avec \(HR_{TRMS}\) (r = 0,505, p = 0,0019) et \(HR_{Delta}\) (r = 0,481, p = 0,003 ). Cependant, il n'y avait pas de corrélation significative entre la largeur d'impulsion et \(HR_{TRMS}\) (r = \(-\)0,076, p = 0,66) ou \(HR_{Delta}\) (r = \(-\ )0,066, p = 0,70) en utilisant le stimulateur WPI. En raison de la capacité de stockage limitée et du choix du condensateur de filtrage, une efficacité de livraison de charge plus élevée pour des impulsions plus courtes est attendue. Étant donné que des largeurs d'impulsion plus longues nécessitent plus de charge à transférer, des condensateurs de stockage et de filtrage plus élevés sont nécessaires pour éviter les chutes de tension pendant la stimulation. La réponse de \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) aux balayages de fréquence et de largeur d'impulsion à l'aide du stimulateur conventionnel est présentée aux Fig. 6a, b, et leur réponse au WPI est représentée à la Fig. 6c , d. La forte corrélation de la réponse avec la fréquence peut être observée sur les Fig. 6b, d. Le courant de stimulation moyen dans le cas du WPI est inférieur de 0,6 mA à celui du stimulateur conventionnel, ce qui est également une cause de réponses \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) plus faibles à la même fréquence et largeur d'impulsion . La réponse en largeur d'impulsion du WPI a suivi une tendance différente en raison de la charge limitée stockée, et il y avait une faible corrélation avec la largeur d'impulsion pour le stimulateur conventionnel et le WPI sur la base des Fig. 6a, c. Ces résultats sont cohérents avec la référence 14 qui montre qu'un degré élevé de bradycardie à courant fixe peut être évoqué sur quatre largeurs d'impulsion lorsque la fréquence est balayée de 2 à 20 Hz.

Comparaison des stimulateurs filaires conventionnels avec WPI. (a) \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) réponse au stimulateur conventionnel en balayage de fréquence. (b) \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) réponse au stimulateur conventionnel en balayage de fréquence. (c) \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) réponse à WPI en balayage de largeur d'impulsion. (d) \(HR_{Delta}\) et \(HR_{TRMS}\) réponse à WPI en balayage de fréquence.

Pour permettre un fonctionnement sans fil long et robuste, un circuit intégré personnalisé ainsi qu'une bobine flexible à double couche ont été utilisés. L'utilisation de diodes discrètes et de microcontrôleurs commerciaux peut être le facteur limitant de la taille et des performances de certaines des technologies de stimulation antérieures3,5,20. La méthodologie pour maximiser le transfert de puissance côté émetteur et la nouvelle méthode de réglage pour les implants miniaturisés peuvent également être utilisées comme base pour les futurs implants médicaux alimentés sans fil. Le DAS simulé dans ce travail était d'ordres de grandeur inférieurs à la limite de sécurité, ce qui permet d'étendre facilement la portée de l'appareil en augmentant la puissance.

La technique de couplage inductif en champ proche présentée dans ce travail a abordé les défis traditionnels tels que le réglage imprécis et le besoin d'une bobine de grande taille27,28,39,40. Dans le cas du couplage en champ lointain et proche, la plage de fonctionnement est comparable à la longueur d'onde, et une atténuation plus élevée des tissus à des fréquences plus élevées entraîne une distance de fonctionnement plus courte3,20,21. Les techniques de transfert de puissance par ultrasons, qui reposent sur les vibrations pour transférer la puissance, souffrent d'atténuation par des obstructions telles que les os et les muscles et nécessitent l'application d'un gel sur la peau et le contact physique, ce qui limite leur utilisation24,41. Dans la réf.3, les auteurs ont montré le VNS sur une courte distance de 1,5 cm alors que l'émetteur est fixé sur la peau. Dans Ref.24, les auteurs ont montré l'alimentation par ultrasons des implants chez les rats. Cependant, la nécessité d'opérer à de longues distances au sein de grands animaux, d'étudier les balayages de fréquence et de largeur d'impulsion et, la comparaison avec les stimulateurs conventionnels ne sont pas satisfaites dans les travaux antérieurs. Les objectifs de nos recherches sont de fournir un transfert de puissance plus efficace et plus fiable aux implants et de concevoir des puces activées par code pour éviter les faux déclenchements dans les applications de stimulation multi-sites. Ce travail a réalisé un fonctionnement sans fil long et robuste et le potentiel d'utilisation chronique devrait être étudié à l'avenir. Un dispositif Tx portable et portable alimenté par batterie serait également un avantage majeur pour les futures études animales à long terme.

En résumé, cet article présente une nouvelle approche pour la conception de liens WPT pour implants médicaux. Le WPI alimente la bande ISM de 13,56 MHz et a un SAR de 4 ordres de grandeur en dessous de la limite de sécurité. La plage de fonctionnement tout en utilisant 0,1 W de puissance de crête est de 50 mm et peut être étendue à 100 mm en utilisant 1 W de puissance. L'impédance tissulaire a été vérifiée avant la stimulation et des réponses hémodynamiques en HR et LVP ont été observées. Les VNS sans fil et sans batterie avec des balayages de fréquence et de largeur d'impulsion sont présentés dans ce travail. La signification et la reproductibilité des résultats ont été vérifiées et des comparaisons avec des stimulateurs filaires conventionnels ont été établies. Le WPI de type brassard léger peut être facilement utilisé pour la stimulation de régions tissulaires profondes et compactes telles que la stimulation du nerf sacré ou du nerf occipital3,42,43. En choisissant simplement un type différent de LED, ce travail peut également être utilisé pour des applications de neuromodulation optique20,44. Le dispositif proposé peut relever les principaux défis WPT tels que le réglage de la fréquence, le volume et le désalignement, par conséquent, il ouvre de nouvelles possibilités pour les futurs implants médicaux alimentés et contrôlés sans fil.

Toutes les simulations de couplage, de facteur de qualité, de désalignement et de SAR ont été effectuées à l'aide de HFSS (Ansys Inc).

Le WPI est construit à l'aide d'une micropuce personnalisée fabriquée par la technologie CMOS standard 0,18 \(\upmu \)m de TSMC et des composants de montage en surface prêts à l'emploi. La bobine à 12 spires est fabriquée sur un substrat flexible en polyimide de 0,26 mm. La bobine a une inductance simulée de 2,93 \(\upmu \)H avec un facteur de qualité de 65,2. La puce est liée par fil sur le PCB, qui est responsable de la récupération continue de l'énergie et de la démodulation des données entrantes. Les électrodes de brassard et les CMS sont utilisées respectivement pour délivrer la charge au tissu et équilibrer la charge. La LED verte sur le PCB indique les temps de stimulation. La construction de l'implant nécessite les composants suivants : (1) Puce personnalisée, (2) Époxy d'argent, (3) Électrodes de manchette (PerenniaFLEX Modèle 304, LivaNova PLC, Londres, Royaume-Uni), (4) PCB flexible en polyimide, (5 ) Condensateur 22 \(\upmu \)F (AVX Corporation,04026D226MAT2A), (6) Puce LED (Kingbright,APT1608LZGCK), (7) Résistance 47 k\(\Omega \) (Rohm Semiconductor,ESR01MZPJ473), (8) Condensateur 10 \(\upmu \)F (AVX Corporation,04026D106MAT2A), (9) condensateur 47 pF (Murata Electronics,GCM1555C1H470FA16D).

De plus, les outils suivants sont nécessaires : (1) machine à souder, (2) microscope, (3) plaque chauffante, (4) époxy argent (EPO-TEK, H20E), (5) pince à épiler, (6) lame , (7) époxy biocompatible spectralement transparent (EPO-TEK, MED301), (8) aiguilles.

Le PCB a été construit avec un substrat flexible en polyimide. Après la construction du PCB, de petites quantités d'époxyde d'argent ont été appliquées sur des tampons à l'aide d'aiguilles sous un microscope, comme cela a été présenté dans la Fig. S2 supplémentaire. Dans l'étape suivante, des composants SMD ont été placés sur les pastilles. Le condensateur 22 \(\upmu \)F sert de stockage d'énergie. La LED indique si la puce est stimulante ou non. Une résistance de 47 K\(\Omega \) décharge la charge résiduelle sur un condensateur de filtrage de 10 \(\upmu \)F en sortie. Le PCB a ensuite été placé sur une plaque chauffante à 180 \ (^{\circ}\)C pendant 30 min, ce qui est présenté dans la Fig. S3 supplémentaire, puis l'époxy a été complètement durci. L'encapsulation du fil de l'électrode du brassard a été retirée à l'aide d'une pince à épiler et d'une lame. Les fils ont été connectés à deux trous sur le PCB à l'aide d'époxyde d'argent, et le PCB a été réchauffé. Enfin, la puce, les composants SMD et les fils exposés de l'électrode du brassard ont été entièrement recouverts d'époxy transparent biocompatible, comme présenté dans la Fig. S4 supplémentaire.

Pour la mesure EIS selon la Fig. 4a, le dispositif PlamSense4 EIS a été connecté aux deux électrodes qui ont été serrées autour des nerfs. L'électrode de référence (RE) et la contre-électrode (CE) ont été court-circuitées électriquement. L'électrode de travail (WE) et RE étaient connectées sur les deux côtés de l'électrode de stimulation. Le temps d'équilibre du balayage EIS est de 4 s et l'impédance est mesurée de 1 Hz à 100 kHz en utilisant une tension alternative de 10 mV.

Le générateur de signal RF (E4428C, Hewlett Packard Inc.) produit un signal de 13,56 MHz, et la modulation d'impulsion du même appareil définit la largeur d'impulsion et la fréquence de stimulation. La sortie du générateur de signal RF peut être connectée à l'amplificateur de puissance ((ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) pour une plage de fonctionnement étendue. Le gain de l'amplificateur de puissance est de 50 dB.

Des études in vivo ont été réalisées sur trois porcs mâles anesthésiés (Sus scrofa) pesant de 40 à 44 kg. Les études sur les animaux ont été approuvées par l'Université de Californie, Los Angeles Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). À la fin de l'étude, les animaux ont été euthanasiés conformément au protocole approuvé de l'IACUC et au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire des National Institutes of Health. Toutes les méthodes rapportées sont conformes aux lignes directrices de Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE).

Les porcs ont été sédatés avec un mélange de tilétamine-zolazépam (5 à 8 mg/kg, intramusculaire) et d'isoflurane (0,5 à 4 %, inhalé). Les animaux ont été intubés et ventilés mécaniquement, et les signes vitaux ont été surveillés à l'aide d'une électrocardiographie à 3 dérivations, d'une oxymétrie de pouls, de la pression artérielle, du dioxyde de carbone en fin d'expiration et de la température. La teneur en gaz du sang artériel a été évaluée toutes les heures pour assurer un état physiologique adéquat pour les expériences. Du fentanyl (20 g/kg) a été administré pour l'analgésie lors de la préparation chirurgicale. Une sternotomie médiane a été réalisée pour exposer le cœur. Le nerf vague droit a été exposé dans la gaine carotide par une incision dans le col latéral droit. Un cathéter de conductance (Mikro-Tip, Millar Instruments, Houston, Texas) a été placé dans le ventricule gauche à travers l'artère fémorale et utilisé pour mesurer en continu la fréquence cardiaque et la pression ventriculaire gauche. Les données ont été acquises à l'aide d'un système d'acquisition de données (CED modèle 1401, Cambridge Electronics Design, Cambridge, Royaume-Uni) et calculées à l'aide du logiciel Spike2 (Cambridge Electronics Design, Cambridge, Royaume-Uni) pour une analyse hors ligne.

Une stimulation filaire conventionnelle a été réalisée à l'aide d'électrodes bipolaires de stimulation du nerf vague (PerenniaFLEX modèle 304, LivaNova PLC, Londres, Royaume-Uni). Les électrodes ont été interfacées avec un stimulateur à l'aide d'une unité d'isolation de stimulus photoélectrique à courant constant (Grass S88 et PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island). La stimulation conventionnelle a été effectuée à des fréquences variables (1–20 Hz) et des largeurs d'impulsion (0,1–1 ms). Ces paramètres ont été sélectionnés pour recruter des fibres efférentes parasympathiques et produire des changements dans les paramètres cardiaques. La stimulation sans fil a été réalisée à l'aide du stimulateur flexible implanté avant et après la fermeture de l'incision. Le positionnement du dispositif a été confirmé par fluoroscopie (GE OEC 9800 Plus C-Arm System). La stimulation sans fil a été effectuée de la même manière à tension constante (3 V), fréquence variable (1–20 Hz) et largeur d'impulsion (0,1–1 ms).

Les données ont été importées dans MATLAB (Math Works, MA) et la fréquence cardiaque a été obtenue à partir de la phase de détection automatisée de LVP avec une hystérésis de 0,1. Pour l'analyse des données, la fréquence cardiaque pendant les périodes de référence préstimulus (\(-\)10 000 à 0 ms) a été segmentée et comparée à la période de stimulation (0–10 000 ms). Un filtre coupe-bande de 3e ordre de 59 à 61 Hz a été utilisé pour supprimer le bruit de l'environnement.

Les données de l'EIS ont été utilisées pour dériver un circuit équivalent dans le montage du circuit PSTrace5.8 (PalmSense). Le modèle de circuit a été dérivé à l'aide de l'algorithme de Levenberg-Marquardt avec une valeur de départ lambda de 0,01 et une valeur d'échelle de 10.

Tout au long de l'article, les données ont été présentées sous forme de moyenne et d'écart type (ET). Un test t apparié a été utilisé pour comparer les réponses physiologiques à différentes stimulations du nerf vague. Les comparaisons ont été jugées statistiquement significatives pour les valeurs p \(< 0,05\) pour toutes les analyses. La relation entre les mesures HRV (\(HR_{TRMS}\), \(HR_{Delta}\)) et les paramètres VNS (fréquence, largeur d'impulsion) a été testée par l'analyse de corrélation de Pearson, avec \(P < 0,05\) considéré être statistiquement significatif. Lorsque les tracés en boîte et moustaches sont affichés, la ligne centrale représente la médiane de la distribution, les limites des boîtes représentent les 25e et 75e quantiles et les limites des moustaches représentent la plage complète de données. Le prétraitement et l'analyse des données ont été effectués dans MATLAB à l'aide de scripts d'analyse développés sur mesure.

Les ensembles de données générés ou rapportés dans les études rapportées et les analyses ultérieures sont disponibles sur demande auprès des auteurs correspondants.

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Les auteurs tiennent à remercier le Dr Hamed Rahmani pour une discussion utile sur la conception des liens WPT et le Dr Gaurab Dutta pour ses conseils sur l'analyse EIS. La recherche rapportée dans cet article a été partiellement financée par le National Institute of Health.

Département de génie électrique et informatique, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Iman Habibagahi, Hongming Lyu, Jaeeun Jang et Aydin Babakhani

Département de neurochirurgie, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Mahmoud Omidbeigi & Ausaf A. Bari

UCLA Cardiac Arrhythmia Center, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Joseph Hadaya et Jeffrey L. Ardell

Programme d'excellence de recherche en neurocardiologie de l'UCLA, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Joseph Hadaya et Jeffrey L. Ardell

Programme de physiologie moléculaire, cellulaire et intégrative, Université de Californie à Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Joseph Hadaya

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IH, MO, AAB, AB et JLA ont conçu le projet. IH et AB ont conçu et emballé la bobine circulaire. HL et AB ont conçu le circuit intégré sans fil. IH, MO a préparé le montage de l'expérience. MO a fait l'analyse statistique. JH a effectué les chirurgies animales pour les mesures des dispositifs implantables et conventionnels. IH, MO et JJ ont révisé le manuscrit et JJ a édité les figures.

Correspondance à Iman Habibagahi, Mahmoud Omidbeigi ou Aydin Babakhani.

Aydin Babakhani est co-fondateur de Maxwell Biomedical Inc et Nervonik. D'autres auteurs ne déclarent aucun intérêt financier/non financier concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Habibagahi, I., Omidbeigi, M., Hadaya, J. et al. Stimulation du nerf vague à l'aide d'un stimulateur miniaturisé alimenté sans fil chez le porc. Sci Rep 12, 8184 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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Reçu : 04 janvier 2022

Accepté : 26 avril 2022

Publié: 17 mai 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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